ประจวบคีรีขันธ์ ตั้งอยู่ในภาคตะวันตก ตามการแบ่งระบบ 6 ภาคอย่างเป็นทางการโดยคณะกรรมการภูมิศาสตร์แห่งชาติและราชบัณฑิตยสภา ในขณะที่การแบ่งภูมิภาคด้วยระบบ 4 ภาค (เหนือ กลาง อีสานใต้) จัดเป็นจังหวัดในภาคกลางและการแบ่งทางอุตุนิยมวิทยาจัดเป็นจังหวัดในภาคใต้ตอนบน จังหวัดประจวบคีรีขันธ์มีเนื้อที่ประมาณ 6,367.620 ตารางกิโลเมตร หรือประมาณ 3,979,762.5 ไร่ มีอาณาเขตติดต่อกับจังหวัดใกล้เคียง ดังนี้
ทิศเหนือ ติดต่อกับจังหวัดเพชรบุรี
ทิศใต้ ติดต่อกับจังหวัดชุมพร
ทิศตะวันออก ติดต่อกับอ่าวไทย
ทิศตะวันตก ติดต่อกับประเทศพม่า
จังหวัดประจวบคีรีขันธ์ มีพื้นที่หลัก ได้แก่
อำเภอเมืองประจวบคีรีขันธ์
อำเภอกุยบุรี
อำเภอทับสะแก
อำเภอบางสะพาน
อำเภอบางสะพานน้อย
อำเภอปราณบุรี
อำเภอหัวหิน
อำเภอสามร้อยยอด